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Infectiologie

05 jan 2009

On connaît mal les manifestations extra-intestinales de l’infection à rotavirus de l'enfant

N. PAREZ, Urgences pédiatriques, Hôpital d’enfants A. Trousseau, Centre de Recherche de l’hôpital Saint-Antoine, Paris

Le rotavirus est le premier agent étiologique des gastro-entérites aiguës sévères chez l’enfant de moins de 5 ans. À ce titre, il contribue largement au lourd poids médical et socioéconomique des épidémies hivernales en pédiatrie. Depuis quelques années, l’observation de manifestations cliniques extra-intestinales et la mise en évidence du rotavirus hors du tube digestif soulèvent la question d’une éventuelle dissémination extradigestive de l’infection.

 
Mécanismes physiopathologiques de l’infection à rotavirus  Les mécanismes physiopathologiques de l’infection à rotavirus ne sont pas encore complètement élucidés, en particulier chez l’homme. Il est établi que les rotavirus infectent les entérocytes matures de l’intestin grêle et entraînent plusieurs phénomènes physiopathologiques responsables d’une diarrhée. La pénétration du virus dans la cellule entraîne une perturbation des fonctions enzymatiques, en particulier un déficit en lactase et une lyse, voire une atrophie villositaire, responsables d’une diarrhée par malabsorption des nutriments. Les réactions inflammatoires induites par l’infection des entérocytes provoquent, entre autres phénomènes, une accélération du transit et une diarrhée osmotique. La réplication du rotavirus dans l’entérocyte permet la synthèse des protéines virales dont NSP4 (Non Structural Protein 4) qui joue un rôle d’entérotoxine sur la cellule infectée et les cellules voisines. En provoquant une altération du cytosquelette cellulaire et une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire, NSP4 induit une sécrétion anormale d’eau et d’électrolytes dans la lumière intestinale (diarrhée sécrétoire). Enfin, des résultats obtenus récemment in vitro suggèrent que l’infection de l’entérocyte par le rotavirus pourrait activer le système nerveux entérique qui à son tour, en stimulant la concentration intracellulaire de calcium dans les cellules cryptiques, participerait à la composante sécrétoire de la diarrhée.   Observations « inhabituelles » au cours de l’infection à rotavirus L’expression clinique habituelle de la maladie varie selon l’âge : chez le nouveau-né et chez l’adulte, l’infection est le plus souvent asymptomatique et la diarrhée est rare. Le jeune nourrisson (entre 6 mois et 2 ans) représente la cible privilégiée du virus. Dans cette tranche d’âge, l’infection se manifeste le plus souvent par un tableau de gastro-entérite aiguë qui associe à des degrés divers : fièvre, vomissements et diarrhée, et qui expose le nourrisson à un risque de déshydratation parfois sévère. Depuis plusieurs années, des manifestations extra-intestinales sont rapportées au cours de l’infection à rotavirus chez l’enfant : convulsions fébriles(1) ou non(2), cerébellites(3), méningites aseptiques( 4), encéphalopathies(5), pancréatites aiguës(6), des infections pulmonaires(7) et éruptions cutanées(8). Plusieurs perturbations biologiques sont aussi rapportées au cours de l’infection à rotavirus : une augmentation parfois très importante de la c-reactive protein (CRP) (> 300 mg/l), une augmentation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT) même en dehors de toute déshydra- tation, une acidose métabolique profonde (bicarbonatémie < 10 mmol/l), une rhabdomyolyse, une CIVD (coagulation intravasculaire disséminée), un syndrome de Reye et une augmentation du taux sérique des cytokines pro-inflammatoires : IL-6, IL-8 et TNF_. L’observation de manifestations cliniques et biologiques extraintestinales au cours d’une infection à rotavirus soulève la question de la signification physiopathologique de cette association. D’un côté, il n’est pas exclu que la déshydratation, par le biais de l’hypovolémie, entraîne une telle souffrance cellulaire que l’acidose, l’insuffisance rénale et certains troubles métaboliques (hypo/hypernatrémie, hypocalcémie, hypoglycémie) qui en résultent soient à l’origine d’une grande part des manifestations extra-intestinales observées au cours de l’infection à rotavirus. D’un autre côté, ces manifestations pourraient être le reflet d’une atteinte extra-intestinale spécifique du rotavirus par le biais d’une virémie et/ou à cause d’un tropisme extra-intestinal du virus. La question est de savoir si ces manifestations sont dues à une atteinte extra-intestinale spécifique du rotivarus ?   Mise en évidence du rotavirus chez l’homme Au cours d’un épisode de gastroentérite aiguë, la mise en évidence du rotavirus dans les selles du patient ne permet pas d’affirmer que le rotavirus soit responsable des manifestations extra-intestinales observées. Par contre, la mise en évidence de particules infectieuses de rotavirus hors de l’intestin soulèverait la question du rôle de ce virus dans les mécanismes physiopathologiques à l’origine des manifestations extraintestinales observées. Plusieurs types de techniques permettent de mettre en évidence le rotavirus chez l’homme. La plus ancienne consiste à détecter le virus dans les selles des patients par microscopie électronique. Plus récemment, les techniques immunologiques (ELISA, agglutination au latex et séroneutralisation) permettent de mettre en évidence les protéines antigéniques du virus et les techniques génétiques (RTPCR, électrophorétype et séquençage) permettent de détecter le génome du virus, même en faible quantité. Depuis quelques années, ces techniques immunologiques et génétiques ont permis de mettre en évidence le rotavirus non seulement dans les selles des patients, mais aussi dans d’autres types d’échantillon biologique (tableau). Mais la seule détection du rotavirus dans un échantillon biologique ne permet pas d’affirmer qu’il est infectieux et qu’il pourrait jouer un rôle dans les manifestations extra-intestinales observées. En effet, le caractère infectieux du virus observé est objectivé lorsque le virus est capable d’infecter in vitro une culture cellulaire donnée. La capacité de dissémination extra-intestinale du rotavirus est bien connue chez l’animal(9,10). Elle est fonction du modèle animal observé et des souches de rotavirus utilisées : certains virus simiens ont des propriétés de dissémination « systémique » particulièrement marquées. Chez l’homme, le caractère infectieux des particules virales observées est difficile à objectiver du fait que les rotavirus humains se répliquent naturellement mal in vitro.   Détection extra-intestinale du rotavirus chez l’homme.  ELISA (Protéines antigéniques)  RT-PCR  (RNA) Culture cellulaire (Particule infectieuse) Sang (11) Sang(12) LCR(14) Cerveau(15) Coeur(15)  Sang (virémie)(13)   Rôle du rotavirus dans les manifestations cliniques observées   Encéphalopathies Plusieurs cas d’encéphalopathies (méningo-encéphalite ou encéphalite aiguë) définies par l’association de convulsions et de troubles persistants des fonctions supérieures, ont été rapportés dans la littérature chez des enfants infectés par le rotavirus. Chez ces enfants, la protéinorachie était le plus souvent normale ou légèrement augmentée, l’imagerie cérébrale (IRM et/ou scanner) était normale et l’EEG ne mettait en évidence que des ondes lentes non spécifiques. À plusieurs reprises, le rotavirus a été mis en évidence par ELISA ou RT-PCR dans le LCR de ces enfants, sans que l’on puisse encore affirmer le caractère infectieux du virus.   Rhabdomyolyse ? Plusieurs cas de rhabdomyolyse aiguë se manifestant par des douleurs musculaires intenses, une augmentation importante des CPK musculaires, une myoglobinurie et une hypocalcémie ont aussi été rapportés au cours de l’infection à rotavirus chez l’enfant. Là encore, la capacité du rotavirus à infecter les cellules musculaires n’a pas été démontrée chez l’homme. Aussi, l’hypothèse que l’infection de cellules musculaires par le rotavirus pourrait provoquer une augmentation des concentrations intracellulaires du calcium et/ou du TNF_ et pourrait entraîner une rhabdomyolyse reste à démontrer.   Atteinte hépatique ? Enfin, la constatation relativement fréquente d’une augmentation des transaminases hépatiques au cours de l’infection à rotavirus en dehors d’une déshydratation soulève la question d’un éventuel tropisme hépatique du virus.   Conclusion Finalement, la mise en évidence de particules infectieuses du virus en dehors de l’intestin pourrait remettre en question la notion quasi dogmatique que le rotavirus n’infecte que la cellule entérocytaire chez l’homme. L’éventuelle dissémination extraintestinale du rotavirus pourrait peut-être expliquer la survenue de tableaux inhabituels au cours de l’infection chez l’enfant tels que des chocs pseudo-septiques, des encéphalopathies ou des morts subites du nourrisson.   Points forts • Au cours d’un épisode de gastro-entérite aiguë, la mise en évidence du rotavirus dans les selles du patient ne permet pas d’affirmer que le rotavirus soit responsable des manifestations extra-intestinales observées. • Par contre, la mise en évidence de particules infectieuses de rotavirus hors de l’intestin soulèverait la question du rôle de ce virus dans les mécanismes physiopathologiques à l’origine des manifestations extra-intestinales. • L’éventuelle dissémination extra-intestinale du rotavirus pourrait peut-être expliquer la survenue de tableaux inhabituels au cours de l’infection chez l’enfant, tels que des chocs pseudoseptiques, des encéphalopathies ou des morts subites du nourrisson.  

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