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Vaccinologie

06 juil 2016

Vaccination du prématuré

J. GAUDELUS*,**, R. COHEN**,*** - *Hôpitaux universitaires Paris-Seine-Saint-Denis, service de pédiatrie, hôpital Jean Verdier, Bondy ; université Paris 13 **GPIP (Groupe de pathologie infectieuse pédiatrique) de la Société française de pédiatrie - ***Uni

Les enfants nés prématurément sont des enfants à haut risque de contracter des infections dont certaines peuvent être prévenues par la vaccination : la coqueluche, les infections invasives à pneumocoque, les infections invasives à Hæmophilus influenzæ de type b. La vulnérabilité particulière de ces enfants résulte de leur immaturité immunitaire et de leur faible taux d’anticorps d’origine maternelle. Les prématurés doivent être vaccinés en respectant cependant quelques précautions.

Les enfants nés prématurément avant 37 semaines d’aménorrhée (SA) (7 à 8 % des naissances en France) et surtout les « grands prématurés » : nés avant 33 SA (un prématuré sur cinq) sont des enfants à haut risque de contracter des infections, dont certaines peuvent être prévenues par la vaccination. Plus de 20 % des grands prématurés sont réhospitalisés au cours de la première année, majoritairement pour des pathologies infectieuses au premier rang desquelles les infections respiratoires à virus respiratoire syncytial (VRS), Bordetella pertussis et pneumocoque. La vulnérabilité particulière de ces enfants résulte de leur immaturité immunitaire et de leurs faibles taux d’anticorps d’origine maternelle. Les compétences immunitaires du nouveau-né dépendent de la maturation prénatale (chaque semaine supplémentaire d’âge gestationnel voit augmenter les réponses aux antigènes). La maturation postnatale qui débute dès l’exposition aux antigènes de l’environnement se fait chez le prématuré à une vitesse comparable à celle de l’enfant à terme(1). Les anticorps d’origine maternelle sont transmis essentiellement pendant le 3e trimestre de la gestation et leur taux à la naissance dépend directement de l’âge gestationnel. Le coefficient de transfert des anticorps de la mère au nouveau-né est de 0,1 entre 17 et 22 semaines, autour de 0,5 entre 28 et 30 semaines, pour être au-dessus de 1 chez l’enfant à terme(2).   Risque infectieux Les prématurés ont un risque augmenté vis-à-vis d’infections à prévention vaccinale. • La coqueluche : la grande majorité des décès qui y sont associés surviennent chez des enfants âgés de moins de 3 mois, trop jeunes pour avoir initié ou complété leur vaccination. Dans une étude française portant sur 105 enfants hospitalisés pour coqueluche en réanimation pédiatrique, les prématurés représentaient un tiers des infections malignes et un peu moins de 10 % des hospitalisations avec un taux de mortalité de 6,6 %(3). • Les infections invasives à pneumocoque : le risque d’infections invasives par les sérotypes vaccinaux est pratiquement décu plé (RR = 9,1) pour les enfants nés avant 32 SA(4). • Les infections invasives à Hæmophilus influenzæ b (Hib) : comparativement à des enfants nés à terme, le risque relatif a été évalué à 1,5 (IC 95 % : 0,9-2,6). Dans une étude menée en France de 2001 à 2006, le premier facteur de risque de méningites à Hib était la prématurité(5,6).   Réponses immunitaires aux antigènes du calendrier vaccinal Les vaccins multivalents dont nous disposons en France sont utilisables chez les prématurés : les vaccins pentavalents (diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, Hib) et le vaccin hexavalent (auquel se surajoute l’hépatite B). Toutes les études dont on dispose ont été effectuées avec trois doses en primovaccination(7-12).   Vaccins diphtérie-tétanos-poliomyélite Chez les prématurés de moins de 32 SA, en utilisant un vaccin pentavalent contenant un vaccin coquelucheux acellulaire avec trois doses à 2, 3 et 4 mois, on ne constate pas de différence entre les prématurés et les enfants nés à terme, aussi bien sur le pourcentage d’enfants séroprotégés que sur la moyenne géométrique des taux d’anticorps (MGT) pour le tétanos et la diphtérie(7). Vis-à-vis de la poliomyélite, après administration d’un vaccin pentavalent à 2, 3 et 4 mois, dans une population de 50 prématurés d’âge gestationnel de 28,5 SA, M.H. Slack et coll.(9) ont montré que tous les enfants avaient un titre ≥ 1/8 pour les sérotypes I, II et III. Il n’existait pas de différence significative par rapport aux enfants à terme. La MGT est, en revanche, diminuée chez les prématurés de manière significative pour les anticorps antipolio 2 et 3(10).   Vaccins coquelucheux acellulaires En utilisant l’Infanrix Quinta® contenant comme antigènes coquelucheux PT (toxine pertussique), FHA (hémaglutinine filamenteuse) et PRN (pertactine) à 2, 3 et 4 mois, il a été montré que la MGT est comparable pour les Ac FHA et les Ac PRN chez 130 enfants prématurés par rapport à 54 enfants nés à terme. Pour les Ac PT, il existe une diminution significative de la réponse en MGT (prématurés : 21 [IC 95 % : 18,4-23,9], enfants nés à terme : 33,4 [IC 95 % : 28,2-39,5] ; p < 0,001)(7). • Hæmophilus influenzæ b. Dans une série de 107 enfants prématurés de moins de 32 SA vaccinés par Infanrix Quinta® à 2, 3 et 4 mois, la réponse immuni taire mesurée par la MGT était significativement plus basse : 0,27 µg/ml (IC 95 % : 0,210,35) que chez les enfants à terme : 0,81 µg/ml (IC 95 % : 0,52-1,25) ; p < 0,001. Seuls 55 % des prématurés atteignaient le taux de 0,15 µg/ml et moins d’un quart (21 %) un niveau > 1,0 µg/ml comparativement aux enfants nés à terme chez lesquels 80 % atteignent le taux de 0,15 µg/ml et 46 % celui de 1 µg/ml ; p = 0,001(11).   Hépatite B Plusieurs études ont montré que la proportion de répondeurs et les taux d’anticorps sont plus faibles chez les prématurés que chez les enfants nés à terme, ce qui pose un réel problème pour une vaccination dont la durée de protection doit être de plusieurs dizaines d’années. Or on sait que la mémoire immunitaire est en relation directe avec le taux d’anticorps obtenu après le schéma vaccinal : un taux > 100 UI est le meilleur garant de l’acquisition d’une mémoire immunitaire. Chez les enfants nés de mère AgHBs positive, il est indispensable d’administrer le vaccin dans les premières heures de vie quels que soient le poids de naissance ou l’âge gestationnel. Chez les enfants de moins de 2 000 g, cette première dose n’est pas comptée dans le programme vaccinal et ces enfants doivent recevoir trois doses supplémentaires, la première de celles-ci étant donnée à 1 mois et la dernière avec un intervalle d’au moins 6 mois entre la troisième et la quatrième dose. Un contrôle sérologique un mois après la troisième ou quatrième dose suivant les cas est indispensable. Les enfants de mère AgHBs négative seront vaccinés en l’absence de risque particulier à partir de l’âge de 2 mois comme ceci est recommandé dans le calendrier vaccinal. Le vaccin hexavalent est utilisable dès l’âge de 6 semaines.   Vaccin antipneumococcique conjugué Après 3 doses de vaccin, les prématurés fabriquent des anticorps vis-à-vis des 7 sérotypes vaccinaux avec des taux plus faibles, en particulier pour les sérotypes les moins immunogènes, mais considérés comme suffisants à la protection contre les maladies invasives à pneumocoque(13,14). Une seule étude a évalué le vaccin pneumocoque conjugué 13 valent chez 100 prématurés par rapport à 100 nouveau-nés à terme. Elle a montré que, malgré une moindre immunogénicité chez les prématurés, un taux > 0,35 µg/ml était obtenu dans plus de 85 % des cas pour la plupart des sérotypes (sauf les 5, 6A et 6B) après les 3 premières injections et dans plus de 97 % après le rappel (sauf le 3) susceptible d’apporter une protection satisfaisante(15).   Vaccins contre le rotavirus Les deux vaccins disponibles ont été étudiés chez le prématuré(16,17), y compris chez le grand prématuré comparativement à un placebo. Les effets indésirables, qu’ils soient graves ou non, surviennent avec une fréquence comparable dans le groupe vacciné et le groupe placebo. L’immunogénicité, évaluée par le taux de séroconversion des IgA spécifiques antirotavirus pour le vaccin vivant atténué d’origine humaine (Rotarix®) après administration de la deuxième dose, est de 85,7 % (IC 95 % : 79,0-90,9) dans le groupe vacciné et de 16 % (IC 95 % : 8,8-25,9) dans le groupe placebo(16). Pour le vaccin vivant pentavalent reassortant bovin-humain (Rotateq®), l’efficacité a été évaluée après trois doses par la réduction du taux d’hospitalisation et de recours aux urgences pour gastroentérite aiguë à rotavirus qui a été de 100 % (IC 95 % : 82,2-100) par rapport au group e placebo. Toute sévérité confondue, la diminution des diarrhées à rotavirus a été de 73 % (IC 95 % : - 2,2-95,2)(17).   BCG La prématurité n’est pas en soi un facteur de risque, sauf peut-être de faire une forme grave compte tenu de l’immaturité immunitaire. Dans les pays ou la prévalence de la tuberculose est élevée, la vaccination est pratiquée dès la naissance (programme élargi de vaccination) dans la mesure où pour être efficace le vaccin doit être administré avant tout contact avec un bacille tuberculeux. Les données publiées à propos de la vaccination BCG des prématurés concernent avant tout les réactions tuberculiniques post-BCG. Elles ne montrent pas de différence par rapport aux enfants nés à terme.   Vaccin contre la grippe Aucune étude existe chez les nourrissons de moins de 6 mois, qu’ils soient nés à terme ou prématurément. Pratiquement tous les prématurés produisent des anticorps (Ac) vis-à-vis des trois souches vaccinales à un taux considéré comme suffisant à la protection. Comparativement à 40 enfants nés à terme, 40 prématurés avaient une immunogénicité comparable ou supérieure après vaccination antigrippale par un vaccin trivalent après deux doses(18).   Vaccin contre la rougeole La vaccination précoce (avant 12 mois) des nourrissons nés à terme est limitée par l’immaturité immunitaire et par la persistance des Ac maternels. La perte de protection induite par les Ac maternels est très rapide chez le prématuré du fait du faible taux transmis par la mère mais également du fait d’une décroissance rapide des taux d’Ac transmis, ce qui augmente le risque d’infection.   Vaccin antiméningocoque C conjugué Cette vaccination ne pose pas de problème particulier chez le prématuré dans la mesure où elle est recommandée à l’âge de 1 an. Elle est possible avant l’âge de 12 mois si nécessaire. Les seules données disponibles concernent un schéma à 3 doses en primovaccination (données respectivement à 2, 3 et 4 mois). Lorsque les enfants sont vaccinés avant 12 mois, un rappel est indispensable dans la deuxième année.   Tolérance des vaccins chez le prématuré La réactogénicité locale (douleur, gonflement) et systémique (fièvre, irritabilité) a beaucoup diminué depuis l’utilisation des vaccins acellulaires contre la coqueluche. Diverses études ont montré que les prématurés de moins de 33 SA pouvaient présenter lors de la vaccination une recrudescence d’apnées, de bradycardies et/ou de désaturation, en particulier chez ceux suffisamment instables pour nécessiter encore une hospitalisation à 60 jours de vie. Les facteurs de risque sont maintenant bien identifiés : le faible âge gestationnel, l’instabilité clinique et la présence d’apnées avant la vaccination(19). Les propositions admises au niveau international sont donc de vacciner sous monitoring cardio-respiratoire pendant 48 heures les enfants prématurés de moins de 33 SA et/ou d’un poids < 1 500 g qui sont encore hospitalisés. Tout doit être fait, dans la mesure du possible, pour initier les vaccinations de ces enfants avant leur retour à domicile. Si, lors de cette première injection, l’enfant a présenté une apnée, bradycardie et/ou désaturation, la seconde dose sera faite en milieu hospitalier et sous monitoring, compte tenu du risque de récidive évalué autour de 20 %. Si en revanche, il n’y a pas eu d’effet indésirable lors de la première injection, la seconde injection peut être faite en ambulatoire sans précaution particulière. Les enfants suffisamment stables pour être déjà à domicile ne nécessitent, sauf cas particulier, aucune précaution particulière.   Vaccination de l’entourage La protection des enfants nés prématurément pendant les premiers mois de vie repose en grande partie sur la prévention des contages. Au-delà des règles d’hygiène de base, certaines vaccinations des parents, des grands-parents, de la fratrie, ainsi que des personnels ayant l’enfant en garde, effectuées avant ou juste après la naissance permettent de diminuer considérablement le risque d’exposition. Il est donc nécessaire de vérifier et, si besoin, de mettre à jour les vaccinations de l’entourage particulièrement pour la coqueluche : vaccination de rappel des parents d’enfants nés prématurément, non antérieurement rappelés à l’âge adulte et dont la dernière dose de vaccin anti-coquelucheux date de plus de 5 ans, revaccination si délai de plus de 10 ans depuis la dernière injection effectuée à l’âge adulte, mise à jour des vaccins des grandsparents, des frères et des sœurs. Ces vaccinations peuvent être proposées dans le service durant l’hospitalisation. La ou les personnes ayant la garde de l’enfant, comme le personnel de santé qui s’occupe de ces enfants, doivent également bénéficier d’une mise à jour régulière de leurs vaccins. Les jeunes enfants sont également la source principale de contagion par les bactéries encapsulées (Hib, pneumocoque). Les enfants de la fratrie de moins de 2 ans doivent être à jour de leur vaccination contre le pneumocoque et ceux de moins de 5 ans de leur vaccination contre l’Hib. Tout l’entourage de l’enfant né prématurément doit être vacciné contre la grippe pendant les deux premiers hivers. Enfin, les risques d’exposition à la rougeole justifient d’appliquer les recommandations de rattrapage à l’entourage : pour la rougeole, tous les sujets nés depuis 1980 doivent avoir reçu deux doses de vaccin triple rougeole-rubéole-oreillons(20).   Discussion et conséquences pratiques Les enfants prématurés doivent être vaccinés dès l’âge de 2 mois (à deux mois c’est-à-dire à 8 semaines d’âge chronologique) par les mêmes vaccins et avec les mêmes doses que les enfants nés à terme. Les enfants les plus à risque sont les grands prématurés (< 33 SA) qu’il est nécessaire de protéger au mieux. La quasi-totalité des études comparant l’immunogénicité des vaccins chez les grands prématurés et chez les enfants nés à terme a été réalisée avec des schémas de primovaccination en trois injections. Ces schémas permettent d’obtenir pour la plupart des valences et pour la majorité des patients une immunité considérée comme protectrice. Pour les valences comme tétanos, diphtérie et polio, le pourcentage d’enfants ayant des taux protecteurs après la troisième injection est comparable à ceux obtenus chez les enfants nés à terme. Pour d’autres valences (coqueluche, pneumocoque, Hib, hépatite B), l’immunogénicité est nettement moins bonne, ce qui fait craindre que le passage à deux doses ne permette pas, d’une part, de protéger suffisamment à court terme ces prématurés et, d’autre part, laisse craindre une moins bonne réponse immunitaire après le rappel à 11 mois. De plus, la majorité de ces enfants devant être vaccinés avant la sortie de l’hôpital, en sachant que nombre d’entre eux le seront plus tôt, dès 6 semaines (âge minimum toléré pour l’utilisation des vaccins multi valents). Un avis récent du Haut Conseil de la santé publique (HCSP)(21) estime qu’il n’existe pas à ce jour de données épidémiologiques justifiant de recommander un calendrier vaccinal renforcé (c’est-à-dire 3 doses au lieu de 2 en primovaccination) pour l’immunisation des nourrissons nés prématurés contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite, la coqueluche et les infections à Hib. Ces données épidémiologiques sont cependant obtenues dans des programmes de vaccination de type 3 + 1 sauf exception et sauf dans certains pays du Nord de l’Europe où le schéma est de 2 + 1, mais avec une première dose donnée à 3 mois, ce dont nous ne voulons pas précisément afin de protéger le plus vite possible ces enfants contre la coqueluche. Enfin, cette argumentation épidémiologique est basée sur une excellente immunité de groupe en particulier vis-à-vis de l’Hib, argument susceptible d’être remis en cause tous les jours compte tenu de l’ambiance qui entoure les vaccins dans notre pays(22). De plus, pour la coqueluche, des données récentes montrent que les vaccins acellulaires réduisent peu ou pas le portage, et peu la contagiosité(23) conduisant à privilégier la protection individuelle.   Conclusion • Pour le GPIP et InfoVac, l’ensemble de ces éléments justifie le maintien d’une primovaccination en trois doses chez les prématurés de moins de 33 SA suivant un schéma 3 + 1 non seulement pour le pneumocoque comme cela est recommandé(20), mais aussi pour les autres antigènes. • Les risques d’apnées et/ou de brachycardie et/ou de désaturation font recommander la première vaccination à l’âge de 2 mois sous monitoring cardio-respiratoire pendant 48 heures avant la sortie de l’hôpital. Cette date peut être avancée à 6 semaines pour les enfants qui peuvent sortir avant l’âge de 2 mois, la seconde dose sera alors faite à l’âge de 3 mois et la troisième à l’âge de 4 mois. • Concernant la rougeole, sauf cas particulier (voyage en pays d’endémie, contact avec un rougeoleux), il n’y a pas lieu de modifier les recommandations chez les prématurés par rapport à ce qu’elles sont chez le nouveau-né à terme. Si on doit vacciner avant 12 mois, le vaccin monovalent doit être utilisé et il faudra le compléter après 12 mois par deux injections de vaccin triple rougeole-rubéole-oreillons à au moins un mois d’intervalle(24). • Le BCG est effectué chez les enfants nés prématurément avec les mêmes indications que pour les enfants nés à terme, avant le retour à domicile. Le vaccin contre le rotavirus peut être débuté dès 6 semaines d’âge chronologique. • Le vaccin contre la grippe est recommandé pour les prématurés atteints d’une maladie pulmo naire chronique (bronchodysplasie pulmonaire) à partir de l’âge de 6 mois, puis chaque année en automne au moins pendant les deux premières années. La première vaccination comporte deux injections d’une demi-dose de vaccin à un mois d’intervalle, puis une seule demi-dose l’année suivante. • Le vaccin conjugué contre le méningocoque C est proposé (sauf cas particulier) à 12 mois comme pour les enfants nés à terme. Le calendrier vaccinal du prématuré de moins de 33 semaines d’âge gestationnel est présenté dans le tableau.

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