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Neurologie

05 jan 2022

Amyotrophie spinale : une mise à jour

D'après la communication de A. PERDIKARI et D. JACQUIER, CHUV de Lausanne (Suisse)

L’amyotrophie spinale (AMS, nous n’aborderons sous cette appellation que la maladie « amyotrophie spinale proximale liée au chromosome 5q ») est une maladie neuromusculaire progressive touchant les motoneurones inférieurs et causant une faiblesse musculaire croissante. Longtemps considérée comme une des principales causes génétiques de mortalité infantile, les avancées scientifiques des deux dernières décennies ont permis le développement des premiers traitements spécifiques, marquant une révolution dans la prise en charge. Nous allons ainsi passer en revue la maladie, son mécanisme pathogénique, ses présentations cliniques et les options thérapeutiques actuellement disponibles.

Génétique Avec une incidence estimée à 1/6 000 à 1/11 000 naissances vivantes, l’AMS est une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes(1). Il s’agit d’une maladie à transmission auto-somique récessive. L’élément déterminant du mécanisme pathogénique est le manque de la protéine « Survival Motor Neuron » (SMN) qui, comme son nom l’indique, est essentielle à la survie et au développement des motoneurones avec un rôle crucial en période fœtale et des premiers mois de vie. La protéine SMN est exprimée de façon ubiquitaire chez l’être humain, elle est impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires(2). Mais les raisons pour lesquelles les motoneurones inférieurs sont autant affectés dansla maladie, en comparaison à d’autres types de cellules, ne sont pas encore toutes connues, et il est probable que d’autres effets tissulaires du manque de protéine SMN seront précisés à l’avenir(3). La protéine SMN est issue de deux gènes paralogues – SMN1 et SMN2 – situés sur le chromosome 5q. Le gène SMN1, composé de 9 exons, produit l’essentiel de la protéine SMN dans sa forme complète et fonctionnelle. Le gène SMN2, qui ne diffère que de quelques nucléotides par rapport à SMN1 et qui est présent avec un nombre variable de copies (1 à > 4), code à 90 % pour une forme raccourcie et non fonctionnelle de protéine SMN (SMN 7), seulement 10 % seront une protéine SMN normale(2) (figure 1). La grande majorité (> 95 %) des patients atteints d’une AMS a une délétion homozygote des exons 7et 8 (parfois que du 7) du gène SMN1, les autres ont des mutations ponctuelles(4). Dans la grande majorité des cas, les mutations sont héritées des deux parents ; la fréquence des porteurs avoisine 1/50 selon les ethnies(1).  Le gène SMN2 représente alors la seule source de protéine SMN, et il y a une relation inverse entre le nombre de copies de SMN2 et la sévérité de la maladie(5).Toutefois, d’autres facteurs modulateurs peuvent jouer un rôle dans un petit nombre de cas(3,6). Présentation clinique L’AMS s’exprime par un continuum de phénotypes allant d’une forme très sévère congénitale (AMS 0) à une forme d’apparition tardive à l’âge adulte (AMS 4). La classification dépend selon l’âge d’apparition des symptômes et la meilleure capacité motrice acquise. Elle a été affinée en introduisant des sous-types (système de lettre ou de décimale) afin de mieux capturer les variabilités de présentation, d’histoire naturelle, puis de réponse au traitement (tableau 1). Tous les types d’AMS se caractérisent par l’installation progressive d’une faiblesse musculaire qui affecte principalement les muscles proximaux des membres (inférieurs > supérieurs), ainsi que la musculature axiale. Les réflexes ostéo-tendineux disparaissent, des fasciculations linguales et un trémor des mains apparaissent. La musculature respiratoire, en particulier intercostale, est touchée, occasionnant une respiration paradoxale, une toux peu efficace, un syndrome restrictif progressif et des atélectasies. La mastication et la déglutition sont affectées, des problèmes gastro-intestinaux surviennent, et il y a très fréquemment des problèmes orthopédiques, notamment une scoliose. Il n’y a pas d’atteinte cognitive dans l’AMS, pas d’atteinte sensitive, et que très rarement une atteinte cardiaque. Mais la recherche et l’amélioration de la survie des patients avec AMS démontrent progressivement que l’AMS est une maladie multisystémique(3). Diagnostic La possibilité d’une AMS doit être évoquée pour tout nourrisson ou enfant présentant une faiblesse musculaire symétrique à prédominance proximale et/ou des membres inférieurs, surtout si elle est d’installation progressive et sans atteinte développementale globale. Les fasciculations linguales et le trémor des mains sont aussi des indices forts. Les CK peuvent être normales ou augmentées (rarement > 1 000 U/l). La biopsie musculaire comme l’ENMG ne sont requis, même si cette dernière est utile dans les présentations plus tardives et insidieuses. Il est alors primordial de référer l’enfant rapidement vers un(e) neuropédiatre ou directement vers un centre neuromusculaire pédiatrique. L’étape-clé est l’analyse génétique sur échantillon de sang à la recherche de la délétion homozygote des exons 7 et 8 du gène SMN1, souvent par méthode MLPA ou qPCR. Un séquençage du gène est rarement nécessaire pour identifier les mutations ponctuelles(9). La détermination du nombre de copies de SMN2 se fait maintenant fréquemment en parallèle. Prise en charge En accord avec les recommandations internationales(9,10), le suivi multidisciplinaire est mis en place par un des centres neuro-musculaires pédiatriques en partenariat avec le/la neuropédiatre et pédiatre de proximité. De nombreuses spécialités médicales sont impliquées (pneumologie, orthopédie, gastro-entérologie, etc.), le suivi thérapeutique (physiothérapie, ergothérapie, psychologie, etc.) est essentiel, et il y aura bien sûr de nombreux autres acteurs tels que l’école, les services sociaux ou les associations de patients pour n’en citer que quelques-uns. Conclusion Nous sommes entrés dans une période de grands changements dans la prise en charge de l’AMS, avec des éléments essentiels à conserver (par ex. : suivi multidisciplinaire), des nouveautés à implémenter (par ex. : médicaments) et des questions à résoudre (p. ex. issue à long terme). L’avenir sera donc riche en réflexions et défis.

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