Gros plan sur les toxidermies à l’hôpital Necker

DRESS : syndrome méconnu à ne pas omettre • D’après la communication de Brigitte Milpied-Homsi (Bordeaux), DRESS Syndrome chez l’enfant, vendredi 25 juin 2021 Maladie iatrogène souvent méconnue des pédiatres, le DRESS doit être évoqué face à des manifestations cutanées et systémiques chez l’enfant malgré le long intervalle pouvant s’écouler entre la prise du médicament et l’apparition des symptômes. Le DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (reaction with eosinophilia and systemic symptoms en anglais) est l’une des formes graves de toxidermie. Il se manifeste par des atteintes cutanées et systémiques : une revue internationale(1) et une série française (à paraître) compilant respectivement 130 et 53 cas pédiatriques permettent d’établir la présentation clinique et l’évolution de ces toxidermies, que les pédiatres évoquent trop rarement. Deux catégories de médicaments sont le plus souvent impliquées : les antiépileptiques (carbamazépine et dérivés, phénytoïne, etc., du fait de leur structure aromatique), et les antibiotiques (principalement sulfaméthoxazole, mais aussi vancomycine, lévofloxacine, etc.). Le délai d’apparition généralement évoqué dans la littérature peut s’étirer jusqu’à 6 ou 8 semaines, mais le type de médicament influence ce délai, les DRESS liés aux antiépileptiques survenant après un délai plus long que ceux liés aux antibiotiques, et plus encore que ceux consécutifs à la prise de produits de contraste iodés, qui débutent parfois après quelques jours seulement. Il est intéressant de noter qu’une augmentation de posologie peut aussi être à l’origine du DRESS. Cliniquement, le DRESS peut toucher les enfants de tout âge (moyenne d’âge 8 ans). Il se manifeste majoritairement par un érythème maculopapuleux, un œdème diffus et parfois sévère au niveau du visage et des extrémités, avec une chéilite et une conjonctivite souvent associées. Deux éléments peuvent aider à orienter le diagnostic : l’aspect volontiers purpurique, alors que le bilan sanguin confirme l’absence d’anomalies plaquettaires, et le polymorphisme de l’aspect cutané (les lésions cutanées monomorphes étant plus volontiers évocatrices d’une virose). Dans certains cas, on observe une légère desquamation ou des manifestations bulleuses au niveau des extrémités. Sur le plan systémique, la fièvre est quasiment toujours présente et élevée. Elle est associée à une altération de l’état général, des adénopathies, une atteinte hépatique et, moins souvent, rénale ou splénique. Le bilan biologique montre une hyperéosinophilie, un syndrome mononucléosique, un syndrome inflammatoire et des marqueurs de cytolyse hépatique. Une réactivation virale souvent associée Le diagnostic de DRESS n’est parfois pas évoqué par les spécialistes du fait du long délai pouvant s’écouler entre le début du traitement et les premières manifestations. Les diagnostics différentiels sont les viroses, le syndrome de Kawasaki, ou encore des hémopathies. La recherche de virus est utile, car elle aide au diagnostic différentiel et s’avère associée au DRESS dans près de 9 cas sur 10 : le rôle d’une réactivation virale, notamment de virus de la famille des herpès comme le HHV-6, est souvent incriminé. En cas de réactivation, la présentation est souvent plus sévère et plus longue. Il est aussi intéressant de conduire un bilan immunologique, car il aide à la fois à établir un diagnostic différentiel et peut aussi être utile pour le suivi à long terme : en effet, les séquelles à type de troubles dysimmunitaires concernent environ un enfant sur 10 (thyroïdite, vitiligo, diabète de type 1, etc.). Il arrive aussi, de façon plus exceptionnelle, que le DRESS soit associé à une autre complication de type syndrome d’activation mastocytaire. Il n’existe pas de consensus thérapeutique : la corticothérapie générale injectable ou orale (parfois topique), souvent conduite durant 1 mois, constitue le principal axe thérapeutique avec une amélioration progressive de l’état général. Elle peut néanmoins laisser la place aux rechutes, par exemple si la diminution posologique des corticoïdes est trop rapide. Les séries de cas rapportent aussi parfois un recours aux immunoglobulines (sans doute par suspicion d’un Kawasaki), et certaines équipes envisagent un traitement antiviral en cas de réactivation. L’évolution clinique est lente et peut nécessiter quelques mois. La surveillance doit rester rapprochée et les bilans allergologiques à visée diagnostique réalisés à distance de l’arrêt de la corticothérapie afin de confirmer le médicament incriminé. Éruption fébrile : infection ou toxidermie ? • D’après la communication de Anne Welfringer (Paris), Infection ou Toxidermie ?, vendredi 25 juin 2021 Dans un contexte de prise médicamenteuse, une éruption fébrile doit faire l’objet d’une évaluation adaptée pour arrêter précocement un médicament qui serait en cause, tout en évitant d’étiqueter à tort un enfant comme allergique au traitement. Les toxidermies sont liées à des effets indésirables cutanéomuqueux de traitements médicamenteux. Elles présentent une grande variabilité sur le plan des manifestations cliniques et de leur origine. Elles peuvent donc être difficiles à distinguer des manifestations cutanées d’origine infectieuse, et notamment virales. Le travail initial consiste en une démarche diagnostique exhaustive évaluant la présentation clinique, recherchant une cause infectieuse et prenant en compte le contexte médicamenteux : chronologie des signes depuis la prise, nature des médicaments ou des alternatives (huiles essentielles, phytothérapie) et leurs modalités (début, fin, augmentation, erreur de posologie), recherche de l’imputabilité intrinsèque ou extrinsèque, notamment via une recherche bibliographique. Il s’agit aussi d’identifier les formes graves qui, bien que rares, peuvent entraîner un risque vital. Si un doute persiste après l’épisode, il est recommandé de pratiquer un bilan allergologique pour ne pas établir à tort un diagnostic d’allergie à un traitement. Des formes modérées… Une urticaire de type annulaire ou ecchymotique est généralement causée par des virus lorsque sa présentation est fugace et migratrice. Il est dû à une histaminolibération non spécifique. À l’inverse, l’urticaire allergique lié à un médicament est une hypersensibilité immédiate de type I, IgE-médiée, qui survient quelques minutes à quelques heures après la prise et qui est volontiers associée à un prurit palmoplantaire, ainsi qu’à des signes d’anaphylaxie (hypotension, tachycardie, etc.) ou un bronchospasme. Les principaux médicaments incriminés sont les bêtalactamines, puis les AINS et l’aspirine. La toxidermie la plus fréquente est l’exanthème maculopapuleux (ou EMP) : il s’agit d’une éruption polymorphe, avec des macules ou papules érythémateuses plus ou moins diffuses, principalement au niveau du tronc et des membres. Elle peut être écartée en cas de signes de gravité associés : altération de l’état général, décollement ou douleur cutanée, œdème marqué du visage et/ou du corps, purpura nécrotique ou franchement infiltré. Dans les autres cas, il faut rechercher toutes les manifestations extracutanées présentes avant l’éruption, les voyages récents, les vaccins à jour, etc. Un EMP d’origine médicamenteuse est une hypersensibilité de type 4 qui survient plusieurs heures à plusieurs jours après la prise du médicament (antibiotiques et antiépileptiques principalement). Certains EMP d’origine virale peuvent être établis devant une présentation clinique typique (rougeole, rubéole, EBV, HSV, parvovirus B19, coxsackie, etc.). Si le diagnostic n’est pas évident, il faut réaliser un bilan avec NFS, frottis sanguin, bilan hépatique, CRP, hémoculture, PCR et sérologie virale. Il faut savoir que la primo-infection à EBV favorise ce type d’éruptions cutanées, mais accroît aussi le risque d’une telle manifestation en cas de prise associée d’amoxicilline. … à l’urgence des présentations cliniques sévères Il existe plusieurs types de toxidermies sévères, qui, bien que rares, mettent en jeu le pronostic vital ou peuvent entraîner des séquelles potentiellement graves : le syndrome de StevensJohnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell (NET), qui sont des présentations bulleuses ; le précédent syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS, cf. article précédent) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Il s’agit de les identifier et les prendre en charge rapidement. Le syndrome SJS ou le syndrome NET débutent par de la fièvre, un prurit oculaire, des douleurs à la déglutition, etc. dans les 4 à 28 jours après l’introduction du médicament en cause. Rapidement, des symptômes muqueux et une éruption cutanée surviennent et se généralisent. Leur évolution est rapide avec une généralisation et l’apparition de signes de gravité : douleur cutanée, fièvre élevée, bulles avec décollement. Le degré de décollement cutané est plus important dans le NET que le SJS. La prise en charge pluridisciplinaire hospitalière est indispensable en urgence, elle comprend la réalisation d’un bilan infectieux large (bactérien et viral), un bilan toxicologique (sang, urine, cheveux) et des soins de support essentiellement, afin de limiter ou prévenir les séquelles de ce qui restera une maladie chronique. Il est possible de distinguer ces toxidermies des érythèmes polymorphes (d’origine infectieuse le plus souvent suite à HSV ou mycoplasme) dont la présentation se manifeste par des lésions en cocarde (cercles concentriques), mais qui peuvent aussi être sévères et imposent, dans ce cas, les mêmes principes de prise en charge. L’épidermolyse staphylococcique est différente des SJS et NET parce qu’elle n’est pas associée à des lésions muqueuses et qu’elle engendre une atteinte cutanée qui reste superficielle touchant initialement les zones périorificielles et les plis. Elle est liée à une toxine produite par 5 % des souches de staphylocoques et est associée à un tableau avec peu ou pas de fièvre, mais donne une peau très érythémateuse (aspect ébouillanté ou coup de soleil), avec des douleurs cutanées importantes. L’hospitalisation est requise pour une hydratation, une antalgie par morphiniques et par une antibiothérapie spécifique qui permet d’avoir une réponse après 24-48 heures de traitement, puis une guérison 6 à 12 jours après. La PEAG débute, elle, brutalement 1 à 4 jours après la première prise (principalement amoxicilline, pristinamycine et autres antibiotiques) par un érythème au niveau des plis qui se généralise rapidement pour se couvrir de micropustules non folliculaires superficielles et amicrobiennes, avec parfois un léger décollement superficiel. Le bilan montre une hyperleucocytose à neutrophiles et parfois une éosinophilie modérée associée. Après l’arrêt du médicament identifié, l’évolution est favorable et rapide, en moyenne dans les 5 jours. Enfin, les formes étendues d’érythème pigmenté fixe (EPF) sont à type de plaques violacées et arrondies, parfois bulleuses et douloureuses (à type de brûlures) qui surviennent rapidement après la prise (paracétamol et antibiotiques principalement). Ces lésions sont le plus souvent uniques initialement, puis augmentent en nombre, voire se généralisent ensuite. Elles peuvent avoir une évolution légèrement nécrotique, mais n’ont pas la gravité de SJS ou NET. Démembrement du syndrome d’activation mastocytaire pédiatrique • D’après la communication de Laura Polivka (Paris), Syndrome d’activation mastocytaire : une réalité complexe, vendredi 25 juin 2021 Le syndrome d’activation mastocytaire recouvre un ensemble récemment constitué, réunissant des manifestations dont la cause et le profil varient. Chez l’enfant, il est important de noter que le pronostic est en majorité favorable et doit être considéré à ce titre comme une maladie différente de celle de l’adulte. Le syndrome d’activation mastocytaire (SAMA) est une entité récente qui regroupe les différentes situations cliniques associées à une libération massive de médiateurs pro-inflammatoires et vasoactifs par les mastocytes, cellules de l’immunité innée se situant majoritairement au niveau cutané et épithélial. Le SAMA est diagnostiqué face à la présence d’au moins deux des trois critères suivants : des manifestations cliniques, continues ou évoluant par poussées, et touchant au moins deux organes (typiquement peau et digestif, mais aussi respiratoire, neuropsychologique, osseux, anaphylactique, etc.) ; une tryptase sérique de + 2 µg/l et augmenté de plus de 20 % durant la crise par rapport à la valeur basale ; et une réponse aux tests d’épreuve d’anti dégranulation après traitement par antihistaminiques (antiH1 et antiH2) et antileucotriènes (antiLT). On distingue trois types de SAMA selon le caractère des mastocytes : primaire, secondaire et idiopathique. Le SAMA secondaire est immunologique, et est relativement facile à diagnostiquer, le plus généralement suite à une allergie IgEmédiée ; dans ce cas, les mastocytes sont qualitativement et quantitativement normaux. Reste les deux autres causes, qu’il convient d’expliciter. SAMA primaire : majoritairement cutanées chez l’enfant Relativement rares, les SAMA primaires sont liés à une prolifération clonale des mastocytes. Ils peuvent engendrer des manifestations cutanées à type d’urticaire, de prurit, de flushs, etc. des manifestations extracutanées, principalement d’ordre digestif (diarrhées fréquentes, reflux gatroœsophagien, douleurs abdominales, etc.), respiratoire (congestion et prurit nasal), ou encore neuropsychologique (fa tigue, troubles du sommeil), ostéo-articulaire (douleurs), urologique (pollakiurie), anaphylactique, etc. Comme le montre la classification 2016 de l’OMS, il existe trois types de SAMA primaires : ceux limités à la peau (mastocytose cutanée), ceux associant signes cutanés et extracutanés (mastocytose systémique, dont la gravité est variable, depuis le caractère indolent jusqu’à la leucémie à mastocytes), et le sarcome mastocytaire. Les mastocytoses cutanées se présentent sous forme de maculopapules larges (rouge brun, sur le tronc et les membres, mais aussi sous forme souvent bulleuse au niveau du cuir chevelu) ou parfois, plus foncées et petites. Ces formes cutanées représentent 99 % des cas de l’enfant et apparaissent avant l’âge de 2 ans dans 9 cas sur 10 ; elles ont une évolution favorable dans la plupart des cas. Plus rarement, il s’agit d’une mastocytose cutanée dite diffuse, avec un infiltrat massif, des lésions rouge brun sans intervalles de peau saine, ou bien d’un mastocytome, c’est-à-dire une lésion nodulaire souvent unique parfois bulleuse, retrouvée le plus souvent chez les nourrissons de moins de 3 mois. Le diagnostic d’une mastocytose est facilement orienté devant un signe de Darier positif (apparition d’une papule urticarienne dans les quelques minutes suivant le frottement d’une lésion). Parallèlement, il faut rechercher une atteinte systémique (foie, ganglions, courbe de croissance, etc.), réaliser un bilan standard (NFS, bilan hépatique, phosphocalcique, IgE) et doser la tryptasémie. Une biopsie n’est envisagée que s’il existe un doute diagnostique, à la recherche d’une forme diffuse (mutation c-KIT). SAMA idiopathique : une for me non immunologique plurifactorielle Le SAMA idiopathique est la forme la plus fréquemment rencontrée chez l’enfant. Il s’agit d’une suractivité des mastocytes sans prolifération qui engendre des épisodes de dégranulation fréquents. Les facteurs favorisants – alimentaires, médicamenteux, émotionnels, physiques – vont activer les mastocytes. La situation type est celle d’un petit enfant présentant de nombreuses allergies alimentaires (plus de 10 dans un cas sur deux) : la consommation d’un tel aliment conduit à des manifestations cutanées (jusqu’au décollement dans les cas les plus sévères), de nombreux épisodes de diarrhée, un reflux, une irritabilité, des réveils fréquents, etc. Les émotions, le stress ou les changements de température (eau trop chaude ou très fraîche) sont aussi des déclencheurs fréquents. Chez les enfants plus grands, le SAMA idiopathique est plus volontiers anaphylactique avec des intervalles libres de tout symptôme, sans allergènes identifiés. Chez l’adolescent enfin, les signes sont surtout cutanés et neuropsychologiques. En clinique, les enfants pour lesquels le diagnostic est évoqué arrivent souvent en consultation spécialisée après de nombreuses explorations et hypothèses diagnostiques, notamment allergiques. Le SAMA idiopathique est évoqué face à un faisceau d’arguments : au moins deux organes touchés, non attribuables à une autre étiologie, valeur de tryptasémie évocatrice, réponse aux traitements antidégranulants (antiH1, antiLT). Une mastocytose doit être écartée. Le bilan est globalement le même que pour les SAMA primaires, mais un bilan spécifique peut être envisagé face à une cassure de la courbe de croissance (recherche de MICI). Le traitement de première intention est l’association d’un antiH1, d’un antiH2 et d’un antiLT : la réponse thérapeutique constitue un test diagnostique.